游戏界面及战斗大致沿用前作（详看《死亡空间》），玩家在游戏里控制工程师及主人公艾萨克·克拉克，以第三人称视角来进行游戏，看着艾萨克的右肩膀来控制他前进。这集游戏地点位于一个名为“蔓生区”的宇宙都市里，让玩家感受到比前作还要广阔、真实的外星恐怖气氛，面对的敌人依然是恐怖外星生物“尸变体”（Necromorphs），会从墙壁上的通风管道跳出来，或是一部分出现在玩家的前进道路上。

与前作相同，游戏里没有使用平视显示器，所有游戏信息依然通过来自艾萨克的“资源集成装备”（Resource Integration Gear，简称RIG）宇航服和武器本身的全息投影显示给玩家。例如，艾萨克的每一种武器上都安装了一个小型全息显示器，在瞄准时会指示弹药数量。此外，艾萨克的血量、或称健康值会显示在他的战甲颈椎处。为了确保玩家不在游戏里迷路，可以通过浮在地面上的前面的全息路线图，检查当前目标。然而，游戏在这些活动期间仍会实时进行，因此玩家随时都会处于将被攻击的危险中。如果艾萨克在一个地方被杀死，游戏会自动跳回上一个储存点重新再来。

这集比前作增加了许多类型的武器和战服，而艾萨克身上同时也有协助他生存、解谜、以及作战的工具。艾萨克于游戏初始时中获得的“静止装置”（Stasis）可以暂时减弱敌人或是物品的速度，可以在任何环境下使用，一般会用来对付速度较快的敌人、或是出错而无法慢下来的系统或闸门。而“吸取装置”（Kinesis Module）可以让艾萨克像磁铁一样吸取各种物品后丢出，可以搬开堵在前进路在线的障碍物；而这次加上可以靠带刺尖锐物品（比如栏杆、铁棍等等）来对付尸变体，不但可以节省子弹，还可以利用死去尸变体身上的刀片或其他尖锐部位吸取过来攻击其他敌人。

这次游戏增加了比前作还要多的解谜部分，例如在一些地方，艾萨克必须要靠手“骇入”控制台来打开门锁才能继续前进，或是修复一些系统以启动装置来前进。在游戏里会碰到一些“零重力空间”，而艾萨克的重力靴和身上新配置的“喷气装置”，可以让他在零重力里自由行动。而艾萨克的战甲在真空环境下，可以确保他能够呼吸一段时间的氧气，但他氧气一旦耗光还是会窒息而死。因此在这些环境下，玩家必须快速行动并找到出口；而在真空环境里有时也会安置氧气筒，让艾萨克能再次储备更多的氧气。

作战方面和前作一样，玩家要靠“战略性肢解”的技巧来打败敌人：靠切断敌人的四肢、肢体或其他部分身体部位以击败他们。例如，射击尸变体的身体或头部将对他们没什么作用。但是，一旦玩家切除其胳膊和腿，不但能够减弱敌人的前进速度，还会让它们彻底停止活动。游戏根据尸变体的伤势情况，会自动使它们更改作战方式。例如，普遍尸变体如腿部被截断后，会靠上半身继续爬向玩家进行攻击。而其他部分特殊尸变体遭肢解后，会自行长出新的肢体以继续行动，或是从肚子跑出新的尸变体。

游戏模式包括简单、中等、困难以外，这次新增加了“疯狂模式”（Zealot）和“骨灰模式”（Hard Core）。骨灰模式只会在玩家通过整体游戏的任何一个模式才能解锁，玩家在模式里面会从头来过游戏，并只能保存三个储存点。储存点、物品和弹药极为难找以外，还会碰到比其他模式更难对付的敌人。

多人模式

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本作也增设了多人模式。[7]